Una vez que Einhorn sintetiza y comercializa la Procaína (1904) con el nombre de Novocaína®, ésta se convierte en el fármaco de referencia. Con varios medicamentos sintéticos disponibles, el cirujano alemán, Heinrich Braun (1862-†1934), definió los criterios para su evaluación. En términos modernos, los anestésicos locales deberían:
(1) Tener una mejor relación terapéutica que la cocaína
(2) Penetrar los tejidos más fácilmente
(3) Ser bien absorbido sin efectos irritantes
(4) Químicamente estable cuando se esteriliza con calor en agua
(5) Compatible con adrenalina.
HeinrichBraun
Las contribuciones de Heinrich Braun al desarrollo de la anestesiología general y local y regional son numerosas.
En 1901 diseñó un aparato para anestesia de gases mixtos e informó sobre experiencias con anestesia inhalatoria combinada con éter y cloroformo. En 1903, recomendó sobre la base de profundas investigaciones experimentales, agregar adrenalina como vasoconstrictor a los anestésicos locales. En 1905 apareció la primera edición de su manual “Anestesia local – Base científica y práctica médica”.
En el campo de la anestesia local Braun comparó tres nuevos compuestos: alipina; amilocaína (Stovaine®); y procaína (novocaína®). El dolor en la inyección y la irritación de los tejidos llevaron a Braun a sugerir que la alipina no debería someterse a ensayos clínicos, y la hiperemia local que siguió a la amilocaína podría haber tenido el mismo resultado, pero Braun aceptó la opinión de August Bier (1861-†1949), el pionero de la anestesia espinal, que la amilocaína era la mejor droga para esa indicación.
Bier había realizado un gran avance en anestesia espinal en 1898, cuando practicó la primera anestesia espinal planeada en una serie de 6 pacientes que iban a ser operados de las extremidades inferiores. Cada uno de ellos recibió una dosis de cocaína en la columna vertebral.
August Bier realizando un bloqueo regional
No tardaría mucho en probarse la utilidad de la procaína administrada por vía intravascular y fue en 1908 cuando August Bier presentó un método de anestesia en las extremidades inyectando procaína intravenosa distalmente a un segmento entre dos torniquetes (vendaje de Esmarch), evitando con esto la entrada del fármaco en la circulación general y prolongando el efecto anestésico.
Bloqueo de Bier por vía intravenosa
Con el uso generalizado de la procaína, bien pronto se pudo apreciar que su papel vasodilatador producía una profunda caída de la presión arterial y después numerosos investigadores han establecido que la procaína es un excelente agente en la prevención y tratamiento del espasmo vascular. El descenso de la tensión arterial y la rápida metabolización del fármaco en los tejidos, unido a que se produjera una serie de muertes por infiltración anestésica, llevó a tomar la decisión de combinar la procaína con epinefrina, a propuesta de Braun, al principio en proporción 1:20.000 y tiempo después de forma estandarizada en 1:200.000.
Desafortunadamente la Toxicidad Sistémica de los Anestésicos Locales (LAST) continuó siendo un motivo médico de preocupación que llevaría a la AMA (American Medical Asociation) a establecer un comité para el estudio de los efectos tóxicos de los anestésicos locales en 1920.
JAMA marzo 1924
Volviendo a Braun y sus pruebas con anestésicos locales, éste le dio a la Procaína la aprobación, quizás reconociendo que no cumple con los requisitos de penetración en los tejidos y estabilidad (2 y 4). Luego, en 1909, Charles Noble Le Brocq (1879-†1947) publicó un estudio más detallado de un mayor número de medicamentos (Stovaína, novocaína, tropacocaína, beta-eucaína, alypin, lactato de beta-eucaína, nirvanina, hidrochloridrato de holocaína, acoína, orthoformo y anestesina), concluyendo que la procaína era la “más satisfactoria”. Definitivamente, descubrió que la amilocaína producía necrosis tisular después de la inyección subcutánea, lo que llevó a su declive a pesar de la recomendación de Bier y el uso sin complicaciones de Barker en estudios de anestesia espinal. Sin embargo, una de las deficiencias de la procaína es su corta duración de acción. Tanto la cinchocaína como la tetracaína se sintetizaron a fines de la década de 1920, pero una mayor duración de la acción está estrechamente relacionada con una mayor toxicidad sistémica, lo que limita el uso principal de ambas para la anestesia espinal.
Poco a poco la investigación sobre nuevas moléculas fue pivotando de Alemania a Suecia. En 1934, en el laboratorio de Estocolmo de Hans von Euler (Premio Nobel de Química en 1929), un estudiante postdoctoral, Holger Erdtman (1902-†1989) estaba trabajando en la estructura de un alcaloide tóxico, producido durante la germinación de algunas gramíneas; la Gramina. Ésta se había encontrado en cepas de cebada resistentes a las plagas. Por lo tanto, la hipótesis de von Euler era que la gramina podría ser el punto de partida para el desarrollo de una nueva gama de pesticidas. Para probar sus conclusiones, intentó sintetizar el compuesto, pero en realidad produjo un isómero, isogramina, que fue “analizado” como todos los compuestos nuevos, por “prueba”, uno de los pocos métodos disponibles. Se descubrió que la isogramina producía un entumecimiento localizado en labios y lengua producido por isogramina, y se desarrolló un programa limitado de investigación para encontrar un derivado menos tóxico, financiado por Astra, que entonces era una empresa pequeña.
En 1935, Nils Löfgren (1913-†1967) un estudiante de pregrado que trabajaba para von Euler, se ofreció a ayudar con el proyecto como una forma de desarrollar su interés en el nuevo campo de relaciones de actividad estructural molecular. Sintetizaron 16 compuestos y seleccionaron (una vez más por degustación) los 10 “mejores” para un estudio más formal. Estas diez moléculas se pasaron al consultor médico de Astra, Ulf von Euler (1905-1983), (hijo de Hans, ganador del Premio Nobel en 1970 por el descubrimiento de la noradrenalina y las prostaglandinas), fisiólogo del Instituto Karolinska Ulf, que los evaluó en córneas de conejo y concluyó que ninguno era tan bueno como la procaína. Como resultado, Astra perdió interés, y también lo hizo von Euler cuando se descubrió que la gramina no impedía que los nematodos atacaran la cebada. Por lo tanto, los fondos para la publicación de Erdtman se cancelaron y, aunque los resultados se publicaron, incluyendo un compuesto muy similar a la lidocaína el proyecto fue abandonado. Erdtman dejó la investigación para enseñar en 1939. Más tarde regresó y fue designado para una Cátedra de Química Orgánica en 1949, pero nunca más trabajó en anestésicos locales. Löfgren continuó con su carrera y, después de su graduación, trabajó con Pharmacia para desarrollar una alternativa a la procaína porque las condiciones de tiempo de guerra limitaban su suministro desde Alemania. El resultado, la amoxecaína (Lokastin®), aunque no muy buena, se consideró clínicamente aceptable para su uso cuando la procaína no estaba disponible.
En 1941, Löfgren regresó al departamento de von Euler como profesor asistente con importantes tareas docentes, pero también estableció un grupo de investigación de pregrado para ayudar con su tesis doctoral. Su tema, tal vez impulsado por el trabajo en Pharmacia, era la anestesia local, pero el principal interés de Lofgren eran sus relaciones estructura-actividad moleculares, no la búsqueda de un nuevo medicamento.
A principios de 1943, un estudiante entusiasta llamado Bengt Lundqvist (1922-†1953), que también era un esgrimista de nivel internacional, se unió al grupo de Löfgren, y sus contactos deportivos demostraron ser tan importantes como su entusiasmo. Pidió a Löfgren que le permitiera probar lo que podría ser uno de los compuestos más efectivos, originalmente etiquetado como LL30 (Iniciales de Löfgren y Lundqvist, compuesto número 30) y realizó autoexperimentos en los que descubrió que el fármaco estaba activo y que tenía una acción de mayor duración que la procaína.
Afortunadamente, Löfgren aprovechó su entusiasmo y sus contactos con Torsten Gordh, entonces único especialista en anestesiología de Suecia, y había tomado prestado un libro sobre bloqueo nervioso. Lunqvist utilizó esto para realizar una serie de bloqueos sobre él mismo y descubrió que LL30 era un potente agente que claramente merecía más estudio. Otro esgrimista, un oftalmólogo llamado Tore Kornerup, buscó el consejo de Torsten Gordh y sugirió una comparación con la procaína en animales. Leonard Goldberg, un farmacólogo en Karolinska, emprendió el trabajo y estableció rápidamente las características principales de LL30, que cumplen con todos los requisitos de Braun, mencionados al principio de este post.
Los ensayos clínicos oficiales de LL30 comenzaron en 1944. Dado que Torsten Gordh estaba muy ocupado desarrollando su tesis sobre la insuficiencia circulatoria y respiratoria durante la anestesia intravenosa y con éter en conejos, fue su esposa, Ulla Gordh (1918-†2005), en ese momento estudiante de medicina, quien realizó los estudios necesarios con voluntarios colegas, estudiantes y pacientes, demostrando que una solución al 1% era más rápida que la procaína y tenía cuatro veces su duración. Cuenta Gordh que cada uno de los pacientes recibió 5 coronas suecas (1$), mientras que los estudiantes podían elegir entre un paquete de cigarrillos o su tesis. La mayoría de ellos eligió un paquete de cigarrillos (Camel o Lucky Strike). Dadas sus buenas conexiones con EE. UU. tenía acceso a cigarrillos, que entonces eran una moneda fuerte.
Mientras se acumulaba la evidencia, Löfgren buscó un patrocinador comercial y Pharmacia compró una opción en agosto de 1943 aunque ésta caducó. Posteriormente, se acercó a Astra que compró los derechos en noviembre de 1943, y propuso los nombres oficiales suecos, lidokain (genérico) y Xylocain® (comercial, Lignocaine® en Reino Unido). Así se inició un programa de 3 años para asegurar la patente, desarrollar un proceso de fabricación comercial, completar la evaluación clínica y diseñar el rango de productos clínicos. La droga fue lanzada en Suecia en enero de 1948, y en otros países posteriormente. Una revisión académica de Gordh presentó sus características científicas y clínicas a la comunidad anestésica, y la droga fue un éxito inmediato.
Publicaciones sobre procaína
Bibliografía:
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3 – Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity.
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4 – The Versatile August Bier (1861–1949), Father of Spinal Anesthesia.
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6 – Lidocaine: The Origin of a Modern Local Anesthetic
Torsten Gordh, M.D.; Torsten E. Gordh, M.D., Ph.D.; Kjell Lindqvist, M.Sc.
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7 – Levobupivacaine and Bupivacaine in Spinal Anesthesia for Transurethral Endoscopic Surgery
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8 – Manual of Local Anaesthesia in Dentistry.
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